胃肠道癌化疗慎食丝氨酸

过去认为膳食是通过改变宿主的生理或干扰药物动力学来调节药物的药效和毒性的，然而，近期证据表明膳食可以通过改变肠道微生物的组成或与宿主之间的相互作用调节药物的疗效和毒性，但具体机制还没有被解析清楚。氟嘧啶是胃肠道癌症常用的化疗药物，其作用机制是抑制胸腺嘧啶合成酶的活性，它催化dUMP甲基化生成dTMP，其甲基化供体为1C代谢物5，10-亚甲基四氢叶酸，因此对细胞复制至关重要。已知丝氨酸作为合成5，10-亚甲基四氢叶酸的前体在饮食中大量存在。

美国弗吉尼亚大学Nathan Lewis和Eyleen J.O’Rourke在 Nature Communications发表题目为“Dietary serine-microbiota interaction enhanceschemotherapeutic toxicity without altering drugconversion”的论文，用丝氨酸（膳食）、5-氟2’脱氧尿嘧啶核苷( 5-fluoro 2′deoxyuridine，FUdR)（药物）、大肠杆菌（微生物）、线虫（宿主）四维相互作用证明了膳食中的胸腺嘧啶和丝氨酸增强了5-氟2’脱氧尿嘧啶核苷( 5-fluoro 2′deoxyuridine，FUdR)的毒性，但丝氨酸却不改变药物转化率。具体机制为：胸腺嘧啶促进大肠杆菌利用核苷酸回收途径将FUdR转化为有毒的5-氟尿嘧啶-5’-一磷酸(5-fluorouridine-5′-monophosphate，FUMP)，导致线粒体RNA和DNA耗尽和宿主死亡，并激活致死性自噬，在这种机制中，胸腺嘧啶降低了FUdR的转化率；相比之下，丝氨酸不会改变FUDR代谢流向，而是改变大肠杆菌1C-代谢，减少了dTMP的供给，从而加强DNA毒性导致宿主死亡。这项工作表明，膳食丝氨酸-微生物的相互作用可以改变宿主对药物的反应，而不会改变药物或宿主本身。